310 Edelstahl Kapillarspiral-Réier chemesch Komponent, D'Roll vun Dystrophin Glykoprotein Komplexe bei der mechanotransduktioun vu Muskelzellen

Merci fir besicht Nature.com.Dir benotzt eng Browser Versioun mat limitéierter CSS Ënnerstëtzung.Fir déi bescht Erfahrung empfeelen mir Iech en aktualiséierte Browser ze benotzen (oder de Kompatibilitéitsmodus am Internet Explorer auszeschalten).Zousätzlech, fir weider Ënnerstëtzung ze garantéieren, weisen mir de Site ouni Stiler a JavaScript.
Sliders déi dräi Artikelen pro Rutsch weisen.Benotzt d'Réck- an d'nächst Knäppercher fir duerch d'Rutschen ze réckelen, oder d'Slide Controller Knäppercher um Enn fir duerch all Rutsch ze réckelen.

310 STAINLESS Stol capillary coil tubing Fournisseuren

Dystrophin ass den Haaptprotein vum Dystrophin-Glykoprotein Komplex (DGC) a Skelettmuskelen a Kardiomyozyten.Dystrophin bindt den Aktin Zytoskelett un d'extrazellulär Matrix (ECM).De Broch vun der Verbindung tëscht der extrazellulärer Matrix an dem intrazelluläre Zytoskelett kann zerstéierend Konsequenze fir d’Homeostasis vu Skelettmuskelzellen hunn, wat zu enger Rei vu Muskeldystrophien féiert.Zousätzlech féiert de Verloscht vu funktionnellen DGCs zu progressiver erweiderter Kardiomyopathie a virzäitegen Doud.Dystrophin handelt als molekulare Fréijoer an DHA spillt eng Schlësselroll fir d'Integritéit vum Sarcolemma z'erhalen.Ausserdeem accumuléiert Beweiser fir DGC mat mechanesche Signalisatioun ze verbannen, obwuel dës Roll schlecht verstanen bleift.Dësen Iwwerpréiwungsartikel zielt fir eng modern Vue op DGCs an hir Roll an der Mechanotransduktioun ze bidden.Mir diskutéieren als éischt déi komplex Relatioun tëscht Muskelzellmechanik a Funktioun, an iwwerpréiwen dann déi rezent Fuerschung iwwer d'Roll vum Dystrophin Glycoprotein Komplex bei der Mechanotransduktioun an der Ënnerhalt vun der Biomechanescher Integritéit vun der Muskelzell.Schlussendlech iwwerpréiwen mir déi aktuell Literatur fir ze verstoen wéi DGC Signaliséierung mat mechanosignaling Weeër schneide fir potenziell zukünfteg Interventiounspunkten ze markéieren, mat engem besonnesche Fokus op Kardiomyopathie.
Zellen sinn a konstante Kommunikatioun mat hirem Mikroëmfeld, an en zwee-Wee Dialog tëscht hinnen ass néideg fir d'Interpretatioun an d'Integratioun vu biomechanesch Informatioun.D'Biomechanik kontrolléiert wichteg spéider Eventer (zB Zytoskeletal Ëmännerungen) andeems de Gesamtzelluläre Phänotyp am Raum an Zäit kontrolléiert.Zentral zu dësem Prozess an Kardiomyozyten ass d'Küstregioun, d'Regioun wou de Sarcolemma mat engem Sarkomere verbënnt, besteet aus Integrin-Talin-Vinculin an Dystrophin-Glykoprotein (DGC) Komplexe.Befestegt un den intrazelluläre Zytoskelett, propagéieren dës diskret Fokal Adhäsiounen (FAs) eng Kaskade vu biomechaneschen a biochemesche celluläre Verännerungen déi Differenzéierung, Prolifératioun, Organogenese, Migratioun, Krankheetsprogressioun a méi kontrolléieren.D'Konversioun vu biomechanesche Kräften a biochemesch an/oder (epi)genetesch Verännerungen ass bekannt als mechanotransduktioun1.
Den Integrin Transmembrane Rezeptor 2 ass laang bekannt fir d'extrazellulär Matrix an Zellen ze verankeren a béid intern an extern Signalisatioun ze vermëttelen.Parallel mat Integrinen binden DGCs den ECM un den Zytoskelett, an etabléieren e kritesche Link tëscht der Äussewelt an der Innere vun der Zell3.Volllängt Dystrophin (Dp427) gëtt haaptsächlech am Herz- a Skelettmuskel ausgedréckt, awer gëtt och a Stoffer vum Zentralnervensystem observéiert, dorënner d'Netzhaut a Purkinje Tissu4.Mutatiounen an Integrinen an DGC ginn ugeholl datt d'Ursaache vu Muskeldystrophie a progressiver erweiderter Kardiomyopathie (DCM) sinn (Table 1)5,6.Besonnesch DMD Mutatiounen, déi den zentrale Dystrophin Protein DGCs kodéieren, verursaachen Duchenne Muskeldystrophie (DMD)7.DGC besteet aus verschiddenen Ënnerkomplexen, dorënner α- a β-Dystroglycan (α/β-DG), Sarcoglycan-Sarcospan, Syntrophin, an Dystrophin8.
Dystrophin ass en Zytoskelettprotein kodéiert vun DMD (Xp21.1-Xp22) dat eng zentral Roll spillt fir DGC z'erhalen.DGC hält d'Integritéit vum Sarcolemma, der Plasma Membran vu gesträifte Muskelgewebe.Dystrophin attenuéiert weider Schued verursaacht duerch Kontraktioun andeems se als molekulare Fréijoer a molekulare Steiger handelen9,10.Volllängt Dystrophin huet e Molekulargewiicht vu 427 kDa, awer, wéinst de villen internen Promoteuren an DMD, ginn et e puer natierlech optrieden ofgeschnidden Isoformen, dorënner Dp7111.
D'Accessoireproteine ​​goufe gezeechent datt se op Dystrophin lokaliséiert ginn, dorënner richteg mechanotransducers wéi neuronal Nitrogenoxid-Synthase (nNOS), Yes-assoziéiert Protein (YAP), a Caveolin-3, also representéiert wichteg Komponenten vun der cellulärer Signaliséierung.Compounds 12, 13, 14. Nieft der Adhäsioun, e celluläre Mechanismus ass verbonne mat Interaktiounen tëscht Zellen an der Matrix, geformt vun Integrinen an hiren Downstream Ziler, representéieren dës zwee Komplexe d'Interface tëscht dem "bannen" an "ausserhalb" vun der Zell. .Dës Fokal Adhäsiounen aus anormaler Zerstéierung ze schützen ass kritesch fir Zellverhalen an Iwwerliewe.Zousätzlech ënnerstëtzen d'Daten datt Dystrophin e Modulator vu mechanosensibel Ionkanäl ass, dorënner Stretch-aktivéiert Kanäl, besonnesch L-Typ Ca2+ Kanäl an TRPC 15 Kanäl.
Och wa Dystrophin wichteg ass fir d'homeostatesch Funktioun vu gesträifte Muskelzellen, sinn déi präzis Ënnerstëtzungsmechanismen manner kloer, besonnesch d'Roll vum Dystrophin a seng Fäegkeet als mechanosensor a mechanesche Protecteur ze handelen.Wéinst dem Verloscht vun Dystrophin, sinn e puer onbeäntwert Froen opgetrueden, dorënner: sinn mechanosensitive Proteinen wéi YAP an AMPK mislocated dem Sarcolemma;Ginn et Crosstalk mat Integrinen, Ëmstänn déi zu anormaler mechanotransduktioun féieren kënnen?All dës Feature kënnen zum schwéieren DCM-Phänotyp bei Patienten mat DMD bäidroen.
Zousätzlech huet d'Associatioun vun Ännerungen an der cellulärer Biomechanik mam Gesamt DMD Phänotyp wichteg klinesch Implikatiounen.DMD ass eng X-verbonne Muskeldystrophie, déi 1:3500-5000 Männer beaflosst, charakteriséiert duerch fréi Mobilitéitsverloscht (<5 Joer) a progressiv DCM mat enger wesentlech méi schlechter Prognose wéi DCM vun aneren Ätiologien16,17,18.
D'Biomechanik vum Dystrophinverloscht ass net komplett beschriwwe ginn, an hei iwwerpréiwen mir d'Beweiser déi d'Notioun ënnerstëtzen datt Dystrophin wierklech eng mechanoprotective Roll spillt, dh d'Integritéit vum Sarcolemma behalen, an ass kritesch bei der mechanotransduktioun.Zousätzlech hu mir d'Beweiser iwwerpréift, déi e wichtege Crosstalk mat Integrine suggeréieren, speziell Binden Laminin α7β1D a gesträifte Muskelzellen.
Insertiounen a Läschen si verantwortlech fir eng grouss Zuel vu Mutatiounen am DMD, mat 72% vun Mutatiounen duerch sou Mutatiounen verursaacht19.Klinesch präsentéiert DMD an der Kandheet (≤5 Joer) mat Hypotonie, positive Gower's Zeechen, verspéiten Progressioun vun altersbedéngte Verännerungen, mental Verzögerung a Skelettmuskelatrophie.Otemschwieregkeeten ass historesch d'Haaptursaach vum Doud bei DMD Patienten, awer verbessert Ënnerstëtzung (Kortikosteroiden, kontinuéierleche positiven Loftdrock) huet d'Liewenserwaardung bei dëse Patienten erhéicht, an de Medianalter vun DMD Patienten gebuer no 1990 ass 28,1 Joer 20,21 ..Wéi och ëmmer, wéi d'Iwwerliewe vum Patient eropgeet, ass d'Prognose vu progressiver DCM wesentlech méi schlëmm am Verglach mat anere Kardiomyopathien16, wat zu Ennstadium Häerzversoen féiert, wat momentan déi Haaptursaach vum Doud ass, fir ongeféier 50% vun DMD Doudesfäll auszemaachen17,18.
Progressiv DCM ass charakteriséiert duerch erhéicht lénks ventrikulär Dilatatioun a Konformitéit, ventrikulär Ausdënnung, verstäerkter Fibrofettinfiltratioun, verréngert systolesch Funktioun, a erhéicht Frequenz vun Arrhythmien.De Grad vun DCM bei Patienten mat DMD ass bal universell an der spéider Adoleszenz (90% bis 18 Joer), awer ass präsent bei ongeféier 59% vun de Patienten am Alter vun 10 Joer8,22.Dëst Thema unzegoen ass kritesch well déi lénks ventrikulär Ejektiounsfraktioun stänneg erofgaang ass mat engem Taux vun 1.6% pro Joer23.
Häerzarrhythmien sinn heefeg bei Patienten mat DMD, besonnesch Sinus-Tachykardie a ventrikuläre Tachykardie, a sinn d'Ursaach vum plötzlechen Herz-Doud22.Arrhythmien sinn d'Resultat vun der fibrofetter Infiltratioun, besonnesch an der subbasaler lénkser Ventrikel, déi d'Retourkreesser behënnert wéi och [Ca2+]i Veraarbechtungsdysfunktioun an Ionkanal Dysfunktioun24,25.D'Unerkennung vun der klinescher Herzpräsentatioun ass kritesch, well fréi Behandlungsstrategie kënnen den Ufank vu schwéieren DCM verzögeren.
D'Wichtegkeet vun der Behandlung vun Herzfunktioun a Skelettmuskelmorbiditéit gëtt an enger interessanter Studie gewisen, déi e Mausmodell vun DMD genannt mdx26 benotzt huet fir d'Effekter vun der Verbesserung vum Skelettmuskelgewebe ze studéieren ouni déi ënnerierdesch Herzprobleemer, déi an DMD präsent sinn, ze adresséieren.Hei hunn d'Autoren eng paradox 5-fach Erhéijung vun der Herzfunktioun no der Verbesserung vum Skelettmuskel bewisen, a Mais haten eng bedeitend Reduktioun vun der Ausstoussfraktioun26.Verbesserte Skelettmuskelfunktioun erlaabt méi héich kierperlech Aktivitéit fir méi Belaaschtung op de Myokardium ze maachen, wat et méi ufälleg fir allgemeng Dysfunktioun mécht.Dëst beliicht d'Wichtegkeet vun der Behandlung vun DMD Patienten am Allgemengen a warnt eleng géint Skelettmuskeltherapie.
DGCs Leeschtunge verschidden zousätzlech Funktiounen, nämlech, déi strukturell Stabilitéit un der Sarcolemma, ginn e molekulare Steiren datt als Signal Link Akten, mechanosensitive Ion Channels reguléieren, de Kär vun costal mechanotransduction, a matmaachen an der Transmissioun vun lateral Kraaft an der Regioun vun der Rippen (Fig. 1b)..Dystrophin spillt eng zentral Roll an dëser Fäegkeet, a wéinst der Präsenz vu villen internen Promoteuren ginn et e puer verschidden Isoformen, déi all eng aner Roll a verschiddene Stoffer spillen.Differential Tissue Ausdrock vu verschiddenen Dystrophin Isoformen ënnerstëtzt d'Notioun datt all Isoform eng aner Roll spillt.Zum Beispill dréckt Häerzgewebe déi voll Längt (Dp427m) wéi och déi méi kuerz Dp71m Isoform vun Dystrophin aus, während Skelettgewebe nëmmen déi éischt vun deenen zwee ausdréckt.Observatioun vun der Roll vun all Ënnertyp kann net nëmmen seng physiologesch Funktioun weisen, mä och d’Pathogenese vun der Muskeldystrophie.
Schematesch Representatioun vum Volllängt Dystrophin (Dp427m) an der méi klenger, ofgeschniddener Dp71 Isoform.Dystrophin huet 24 Spektrin-Wiederholungen, getrennt vu véier Schleifen, souwéi en Aktinbindende Domain (ABD), e Cystein-räiche (CR) Domain, an e C-Terminus (CT).Schlësselbindende Partner goufen identifizéiert, dorënner Mikrotubulen (MTs) an de Sarcolemma.Et gi vill Isoforme vun Dp71, Dp71m bezitt sech op de Muskelgewebe an Dp71b bezitt sech op d'Nervengewebe Isoform.Besonnesch bezitt Dp71f op déi zytoplasmatesch Isoform vun Neuronen.b Den Dystrophin-Glykoprotein Komplex (DHA) ass am Sarcolemma als Ganzt lokaliséiert.Biomechanesch Kräfte schalten tëscht ECM a F-Actin.Notéiert potenziell Crosstalk tëscht DGCs an Integrin Adhäsioun, Dp71 kann eng Roll bei Brennwäit spillen.Erstellt mat Biorender.com.
DMD ass déi allgemeng Muskeldystrophie a gëtt duerch Mutatiounen am DMD verursaacht.Wéi och ëmmer, fir eis aktuell Verständnis vun der Roll vum Anti-Dystrophin voll ze schätzen, ass et wichteg et am Kontext vun der DGC als Ganzt ze setzen.Also wäerten déi aner Bestanddeelproteine ​​kuerz beschriwwe ginn.D'Protein Zesummesetzung vun DGC ugefaang am spéiden 1980er studéiert ze ginn, mat besonnesch Opmierksamkeet op dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 an Ervasti30 hunn eng wichteg Entdeckung gemaach andeems se Dystrophin identifizéiert hunn, e 427 kDa Protein am gesträifte Muskel31.
Duerno, goufen aner subcomplexes mat dystrophin assoziéiert gewisen, dorënner sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, an syntrophins8, déi zesummen déi aktuell DGC Modell ausmécht.Dës Sektioun wäert als éischt d'Beweiser fir d'Roll vum DGC an der mechanosensorescher Perceptioun verbreeden, während déi eenzel Komponenten am Detail ënnersicht ginn.
Déi volllängt Dystrophin-Isoform, déi am gesträifte Muskelgewebe präsent ass, ass Dp427m (zB "m" fir Muskele fir et vum Gehir z'ënnerscheeden) an ass e grousst staaffërmege Protein mat véier funktionnelle Beräicher, déi ënner dem Kardiomyozyt Sarcolemma lokaliséiert sinn, besonnesch an der Küstregioun. 29, 32. Dp427m, kodéiert vum DMD Gen op Xp21.1, besteet aus 79 Exonen, déi op 2,2 Megabasen generéiert ginn an ass domat de gréisste Gen an eisem Genom8.
Verschidde intern Promoteuren an DMD produzéiere multiple ofgeschnidden Dystrophin Isoformen, e puer vun deenen Tissue spezifesch sinn.Am Verglach mam Dp427m ass Dp71m wesentlech ofgeschnidden a feelt e Spektrin Widderhuelung Domain oder en N-terminal ABD Domain.Wéi och ëmmer, Dp71m behält d'C-terminal bindend Struktur.A Kardiomyozyten ass d'Roll vum Dp71m onkloer, awer et gouf gewisen datt se an T-Tubuli lokaliséiert ginn, wat suggeréiert datt et hëllefe kann d'Excitatioun-Kontraktiounskupplung 33,34,35 regelen.Fir eis Wëssen, huet déi rezent Entdeckung vun Dp71m am Häerz Otemschwieregkeeten wéineg Opmierksamkeet kritt, mä e puer Studien hindeit datt et mat Stretch-aktivéiert Ion Channels assoziéiert ass, an Masubuchi proposéiert datt et eng Roll an der Reguléierung vun nNOS33 spille kann., 36. Dobäi huet d'Dp71 bedeitend Opmierksamkeet an der Neurophysiologie an der Plättchenfuerschung kritt, Beräicher déi Abléck an eng Roll an Kardiomyozyten37,38,39 ubidden.
Am Nervengewebe gëtt d'Dp71b Isoform haaptsächlech ausgedréckt, mat 14 Isoformen gemellt38.D'Läschung vun Dp71b, e wichtege Reguléierer vun Aquaporin 4 a Kir4.1 Kaliumkanäl am Zentralnervensystem, gouf gewisen datt d'Blutt-Gehir Barrière Permeabilitéit40 verännert.Mat der Roll vun Dp71b an der Ionkanalreguléierung kann Dp71m eng ähnlech Roll bei Kardiomyozyten spillen.
D'Präsenz vun DGC an der costal ganglia weist direkt eng Roll an mechanotransduction, an zwar gouf et mat integrin-talin-vinculin komplex 41 co-localize gewisen.Ausserdeem, well de costal Segment e Fokus fir transversal mechanotransduktioun ass, beliicht d'Lokaliséierung vun Dp427m hei seng Roll beim Schutz vun Zellen vu Schued verursaacht duerch Kontraktioun.Weider interagéiert Dp427m mam Aktin an dem Mikrotubule Zytoskelett, an doduerch d'Verbindung tëscht dem intrazellulären Ëmfeld an der extrazellulärer Matrix ofgeschloss.
Den N-Terminus mat Aktin-bindende Domain 1 (ABD1) besteet aus zwee Calmodulin Homologie Domainen (CH), déi fir Interaktioun mat F-Actin erfuerderlech sinn an d'γ-Actin Isoform un de Sarcolemma42,43 verankert.Dystrophin kann zu der Gesamtviskoelastizitéit vu Kardiomyozyten bäidroen andeems se sech un de subsarcolemmal Zytoskelett befestegt, a seng Lokaliséierung an der costal ganglia ënnerstëtzt seng Beteiligung an der Mechanotransduktioun souwéi Mechanoprotection44,45.
Den zentrale Kärdomän besteet aus 24 Spektrinähnleche Widderhuelproteine, jidderee vun deenen ongeféier 100 Aminosaierreschter an der Längt ass.D'Spektrin-Widderhuelunge gi mat véier Scharnier-Domänen ofgewiesselt, wat d'Protein Flexibilitéit an en héije Grad vun der Verlängerung gëtt.Dystrophin Spektrin Widderhuelunge kënnen an engem physiologesche Spektrum vu Kräften (15-30 pN) entfalen, déi vun 21 nm op 84 nm ausdehnen, Kräften erreechbar fir Myosin Kontraktioun 46.Dës Feature vum Spektrin Widderhuelung Domain erlaben Dystrophin als molekulare Schockdämpfer ze handelen.
Den zentrale Stab vun Dp427m garantéiert seng Lokalisatioun am Sarcolemma, besonnesch duerch hydrophobesch an elektrostatesch Interaktiounen mat Phosphatidylserin 47,48.Interessanterweis interagéiert den zentrale Kär vum Dystrophin anescht mat Sarcolemma-Phospholipiden a Skelett- a Herzgewebe, méiglecherweis verschidde Fréijoersmuster reflektéieren.kritesch, iwwerdeems Skelett Muskelen sinn och mat R10-R1249 assoziéiert.
Bindung zum γ-Actin Zytoskelett erfuerdert d'ABD2 Spektrin Widderhuelung 11-17 Regioun, déi aus Basis Aminosaierreschter besteet an ënnerscheet sech vum F-Actin-bindende CH Domain.Mikrotubulen interagéieren direkt mat dem Kärberäich vun Dystrophin, dës Interaktioun erfuerdert Reschter vu Spektrin widderhuelen 4-15 an 20-23, an d'Präsenz vun Ankyrin B ass erfuerderlech fir d'Bildung vu Mikrotubulen op dësem Site ze vermeiden.Tubes fehlen 50,51,52.E Spalt tëscht Mikrotubulen an Dystrophin gouf gewisen fir DMD Pathologie ze verschäerfen andeems d'reaktiv Sauerstoffaarten (X-ROS) erhéijen.
Den CR Domain iwwer Ankyrin B ass en anert Anker fir sarcolemmal Phospholipiden52.Ankyrin-B an ankyrin-G si fir Ripp Lokalisatioun vun dystrophin /DGC néideg, an hir Fehlen Resultater an engem diffusen sarcolemmal Muster vun DGC52.
D'CR Domain enthält eng WW bindend Domain, déi direkt mam PPxY bindend Motiv vu β-DG interagéiert.Andeems Dir un den Dystrophin-Glykan Komplex befestegt, fëllt Dystrophin d'Verbindung tëscht der bannenzeger an der Äusserung vun der Zell54.Dës Verbindung ass kritesch fir gesträifte Muskelen, wéi bewisen duerch d'Tatsaach, datt d'Stéierung vun der Verbindung tëscht der ECM an dem Interieur vun der Zell zu enger Liewensbegrenzer Muskeldystrophie féiert.
Schlussendlech ass d'CT Domain eng héich konservéiert Regioun déi eng opgerullt Helix bildt an ass kritesch fir d'Bindung un α-Dystrobrevin an α1-,β1-Syntrophinen55,56.α-Dystrobrevin bindt sech un d'CT-Domain vun Dystrophin a bitt zousätzlech Resistenz géint Dystrophin am Sarcolemma57.
Wärend der embryonescher a fetaler Entwécklung gëtt Utrophin wäit a verschiddene Stoffer ausgedréckt, dorënner Endothelzellen, Nervengewebe, a gesträifte Muskelgewebe58.Utrophin gëtt duerch UTRN ausgedréckt deen um Chromosom 6q läit an ass en Dystrophin Autolog mat 80% Protein Homologie.Wärend der Entwécklung gëtt Utrophin am Sarcolemma lokaliséiert, awer ass däitlech ënnerdréckt a postnatal gestreift Muskelgewebe, wou et duerch Dystrophin ersat gëtt.No der Gebuert ass d’Lokaliséierung vum Utrophin limitéiert op Sehnen an neuromuskuläre Kräizunge vu Skelettmuskelen58,59.
Utrophin Bindungspartner sinn breed ähnlech wéi déi vun Dystrophine, obwuel e puer Schlësselunterscheeder beschriwwe goufen.Zum Beispill interagéiert Dystrophin mat β-DG duerch säi WW Domain, dat stabiliséiert gëtt vum ZZ Domain (genannt fir seng Fäegkeet fir zwee Zinkionen ze binden) bannent senger CT Regioun, wou Cysteinsäurereschter 3307-3354 besonnesch wichteg sinn fir dës Interaktioun60 ., 61. Utrophin bindt och mat β-DG iwwer de WW / ZZ Domain, awer déi exakt Reschter, déi dës Interaktioun ënnerstëtzen, ënnerscheede sech vun Dystrophinreschter (3307-3345 an Dystrophin an 3064-3102 an Utrophin) 60,61.Wichteg ass datt d'Bindung vum Utrophin un β-DG ongeféier 2-fach manner war am Verglach zum Dystrophin 61. Dystrophin gouf gemellt fir un F-Actin via Spektrin-Wiederholungen 11-17 ze binden, während ähnlech Siten am Utrophin net un F-Actin binden kënnen, och um héich Konzentratioune, awer kënnen duerch hir CH-Domänen interagéieren.Aktioun 62,63,64.Schlussendlech, am Géigesaz zu Dystrophin, kann Utrophin net u Mikrotubulen binden51.
Biomechanesch, utrophin Spektrin Widderhuelunge hunn e markant Entfalungsmuster am Verglach zum Dystrophin65.Utrophin-Spektrin widderhëlt den Ofbau bei méi héije Kräfte, ähnlech wéi Titin awer net Dystrophin65.Dëst ass konsequent mat senger Lokaliséierung a Roll bei der Iwwerdroung vu steife elastesche Kraaft bei Sehnenverbindungen, awer kann den Utrophin manner gëeegent maachen fir als molekulare Fréijoer a Pufferkräften ze handelen, déi duerch Kontraktioun 65 induzéiert sinn.Zesummegefaasst suggeréieren dës Donnéeën datt Mechanotransduktioun a Mechanobufferungsfäegkeeten an der Präsenz vun der Utrophin Iwwerexpressioun geännert kënne ginn, besonnesch mat verschiddene Bindungspartner / Mechanismen, awer dëst erfuerdert weider experimentell Studie.
Aus enger funktioneller Siicht ass d'Tatsaach datt Utrophin gegleeft huet ähnlech Effekter wéi Dystrophin ze hunn mécht et e potenziell Behandlungsziel fir DMD66,67.Tatsächlech sinn e puer DMD-Patienten gezeechent datt d'Utrophin iwwerdriwwe gëtt, méiglecherweis als kompensatoresche Mechanismus, an de Phänotyp gouf erfollegräich an engem Mausmodell mat Utrophin Iwwerexpressioun 68 restauréiert.Wärend d'Upregulatioun vum Utrophin eng méiglech therapeutesch Strategie ass, ass d'Berücksichtegung vum formellen a funktionnellen Ënnerscheed tëscht Utrophin an Dystrophin an d'Nëtzlechkeet fir dës Iwwerexpressioun mat enger korrekter Lokaliséierung laanscht de Sarcolemma z'induzéieren, mécht déi laangfristeg Strategie vum Utrophin nach ëmmer onkloer.Notamment weisen weiblech Träger e Mosaikmuster vum Utrophin Ausdrock, an de Verhältnis tëscht Dystrophin an Utrophin kann de Grad vun der erweiderter Kardiomyopathie bei dëse Patienten beaflossen,69 obwuel murine Modeller vun Träger gewisen hunn..
D'Dystroglycan Ënnerkomplex besteet aus zwee Proteinen, α- a β-Dystroglycan (α-, β-DG), allebéid aus dem DAG1-Gen transkribéiert an duerno post-translational an zwee Komponentproteine ​​71 gespléckt.α-DG ass héich glycosyléiert am extrazellulären Aspekt vun DGCs an interagéiert direkt mat Prolinreschter am Laminin α2 wéi och mat agrin72 a picaculin73 an der CT /CR Regioun vun dystrophin73,74,75,76.O-verbonne Glykosylatioun, besonnesch vu Serinreschter, ass erfuerderlech fir seng Interaktioun mat der ECM.De Glykosyléierungswee enthält vill Enzymen, deenen hir Mutatiounen zu Muskeldystrophie féieren (kuckt och Tabell 1).Dozou gehéieren den O-mannosyltransferase POMT2, Fucutin a Fucutin-relatéierte Protein (FKRP), zwee Ribitolphosphotransferasen déi Tandem Ribitolphosphate zum Kärglycan addéieren, an de LARGE1 Protein deen Xylose a Glukos bäidréit.Linear Uronsäure Polysaccharid, och bekannt als Matrixglycan um Enn vum Glykan77.FKRP ass och an der Entwécklung an Ënnerhalt vun der ECM involvéiert, a Mutatiounen an et féieren zu engem reduzéierten Ausdrock vu Laminin α2 an α-DG77,78,79.Zousätzlech kann FKRP och d'Bildung vun der Basallamina an der herzlecher extrazellulärer Matrix duerch glycosyléiert Fibronectin 80 dirigéieren.
β-DG enthält e PPxY bindend Motiv dat direkt YAP12 lokaliséiert a sequesteréiert.Dëst ass eng interessant Entdeckung well et implizéiert datt DGC den Kardiomyozytzellzyklus reguléiert.α-DH an neonatal Kardiomyozyten interagéiert mat Agrin, wat d'Häerzernegeneratioun an d'DGC76 Lysis fördert wéinst der Zell Reifung.Wéi Kardiomyozyten reifen, fällt d'Aggrin Ausdrock zugonschte vum Laminin, wat ugeholl gëtt zum Zellzyklusverhaftung bäizedroen76.Morikawa12 huet gewisen datt duebele Knockdown vu Dystrophin a Salvador, en negativen Reguléierer vu YAP, zu Hyperproliferatioun vu Kardiomyozyten an der Infarkt-verursaache Rumen féiert.Dëst huet zu der spannender Iddi gefouert datt YAP Manipulatioun vu klineschen Wäert ka sinn fir Tissueverloscht nom myokardeschen Infarkt ze vermeiden.Also, agrin-induzéiert DGC Lysis kéint eng Achs vertrieden, déi d'YAP Aktivatioun erlaabt an e potenzielle Wee fir d'Herzregeneratioun ass.
Mechanesch sinn α- a β-DG erfuerderlech fir d'Interaktioun tëscht dem Sarcolemma an der Basalschicht 81 z'erhalen.Béid α-DG an α7 Integrine droen zur Kraaftgeneratioun am costal ganglion bäi, a Verloscht vum α-DG verursaacht d'Trennung vum Sarcolemma vun der Basallamina, wat Skelettmuskelgewebe vulnerabel ass fir Kontraktioun-induzéierte Schued.Wéi virdru beschriwwen, reguléiert d'Dystroglycan Komplex den allgemengen Ëmsaz vun DGCs, wou Bindung zu kognate Ligandlaminin zu Tyrosinphosphorylatioun vum PPPY-bindende Motiv vu β-DG892 resultéiert.D'Tyrosinphosphorylatioun fördert hei Dystrophin-Demontage, wat den DGC-Komplex ëmdréit.Physiologesch ass dëse Prozess héich geregelt, wat an der Muskeldystrophie fehlt82, obwuel d'Basismechanismus, déi dëse Prozess kontrolléieren, net voll verstanen sinn.
Cyclesch Stretch gouf gewisen fir d'ERK1/2 an AMPK Weeër duerch den Dystrophin Komplex a verwandte Protein Plectin83 ze aktivéieren.Zesummen, Plektin an Dystroglycan sinn erfuerderlech net nëmmen als Steigerung ze handelen, awer och un der Mechanotransduktioun deelzehuelen, an d'Knockdown vu Plektin féiert zu enger Ofsenkung vun der Aktivitéit vun ERK1/2 an AMPK83.Plectin bindt och un Zytoskeletal Zwëschenfilament Desmin, an Desmin Iwwerexpressioun gouf gewisen fir de Krankheetsphenotyp bei mdx:desmin a mdx Mais ze verbesseren, en DMD84 Duebel Knockout Mausmodell.Duerch Interaktioun mat β-DG, bindt Plektin indirekt DGC un dës Komponent vum Zytoskelett.Zousätzlech interagéiert Dystroglycan mam Wuesstumsfaktor Rezeptor-bindende Protein 2 (Grb2), wat bekannt ass an Zytoskeletal Ëmännerungen involvéiert ze sinn85.Ras Aktivéierung vun Integrin gouf gewisen duerch Grb2 vermittelt ze ginn, wat e potenzielle Wee fir Crosstalk tëscht Integrinen an DGC86 ubitt.
Mutatiounen an de Genen, déi an der α-DH Glykosylatioun involvéiert sinn, féieren zu der sougenannter Muskeldystrophie.Dystroglycanopathie weisen klinesch Heterogenitéit awer ginn haaptsächlech duerch eng Stéierung an der Interaktioun tëscht α-DG a Laminin α277 verursaacht.Dystrophiglicanoses verursaacht duerch primär Mutatiounen am DAG1 sinn allgemeng extrem seelen, wahrscheinlech well se embryonal fatal87 sinn, sou datt d'Bedierfnes fir cellulär Associatioun mat ECM bestätegt.Dëst bedeit datt déi meescht dystrophesch Glykanerkrankungen duerch sekundär Proteinmutatiounen verursaacht ginn, déi mat Glykosylatioun verbonne sinn.Zum Beispill, Mutatiounen am POMT1 verursaachen den extrem schwéieren Walker-Warburg Syndrom, deen duerch Anencephalie charakteriséiert ass a däitlech verkierzte Liewenserwaardung (manner wéi 3 Joer)88.Wéi och ëmmer, FKRP Mutatiounen manifestéiere sech haaptsächlech als Glied-Girdle Muskeldystrophie (LGMD), déi normalerweis (awer net ëmmer) relativ mëll ass.Wéi och ëmmer, Mutatiounen am FKRP goufen als selten Ursaach vu WWS89 gewisen.Vill Mutatiounen sinn am FKRP identifizéiert ginn, vun deenen de Grënner Mutatioun (c.826> A) meeschtens LGMD2I90 verursaacht.
LGMD2I ass eng relativ mëll Muskeldystrophie, där hir Pathogenese baséiert op der Stéierung vun der Verbindung tëscht der extrazellulärer Matrix an dem intrazellulären Zytoskelett.Manner kloer ass d'Relatioun tëscht Genotyp a Phänotyp bei Patienten mat Mutatiounen an dësen Genen, an tatsächlech ass dëst Konzept applicabel fir aner DSC Proteinen.Firwat weisen e puer Patienten mat FKRP Mutatiounen e Krankheetsphenotyp konsequent mat WWS, anerer hunn LGMD2I?D'Äntwert op dës Fro kann an i) leien wéi ee Schrëtt vum Glykosyléierungswee vun der Mutatioun beaflosst ass, oder ii) de Grad vun der Hypoglykosylatioun bei all bestëmmte Schrëtt.Hypoglycosylatioun vun α-DG kann nach ëmmer e gewësse Grad vun Interaktioun mat der ECM erlaben, wat zu engem mëllen allgemenge Phänotyp resultéiert, während Dissoziatioun vun der Kellermembran d'Gravitéit vum Krankheetphenotyp erhéicht.Patienten mat LGMD2I entwéckelen och DCM, obwuel dëst manner dokumentéiert ass wéi DMD, motivéiert d'Urgence fir dës Mutatiounen am Kontext vu Kardiomyozyten ze verstoen.
De Sarcospan-Sarcoglycan Subkomplex fördert d'Bildung vun DHA an interagéiert direkt mat β-DH.Et gi véier unidirektional Sarcoglycanen am Häerzgewebe: α, β, γ, an δ91.Et huet viru kuerzem beschriwwe ginn, datt eng c.218C> T missense Mutatioun am Exon 3 vun der SGCA Gentherapie an eng partiell heterozygot Läschen an exons 7-8 Ursaach LGMD2D92.Wéi och ëmmer, an dësem Fall hunn d'Auteuren den Häerzphenotyp net evaluéiert.
Aner Gruppen hu festgestallt, datt SGCD zu porcine93 an mouse94 Modeller zu reduzéierter Protein Ausdrock am sarcoglycan subcomplex Resultater, déi allgemeng Struktur vun DGCs stéieren an zu DCM féieren.Zousätzlech goufen 19% vun alle Patienten mat SGCA, SGCB oder SGCG Mutatiounen gemellt fir erweidert Kardiomyopathie ze hunn, an 25% vun alle Patienten erfuerderen och Otmungshëllef95.
Rezessiv Mutatiounen am Sarcoglycan (SG) δ resultéieren zu enger Reduktioun oder kompletter Verontreiung vu Sarcoglycan Komplexen an domat DGC am Häerzgewebe a si verantwortlech fir LGMD a seng assoziéiert DCM96.Interessanterweis sinn dominant-negativ Mutatiounen am SG-δ spezifesch fir de Herz-Kreislauf-System a sinn d'Ursaach vu familiärer erweiderter Kardiomyopathie97.SG-δ R97Q an R71T dominant-negativ Mutatiounen hu gewisen, datt se stabil an Ratten cardiomyocytes ausgedréckt ginn ouni bedeitendst Behënnerung vun total DGC98.Wéi och ëmmer, Häerzzellen, déi dës Mutatiounen droen, si méi ufälleg fir Sarcolemma Schued, Permeabilitéit a mechanesch Dysfunktioun ënner mechanesche Stress, konsequent mam DCM98 Phänotyp.
Sarcospan (SSPN) ass e 25 kDa Tetraspanin lokaliséiert am Sarcoglycan Subkomplex a gëtt gegleeft als Protein Scaffold ze déngen99,100.Als Protein Scaffold stabiliséiert SSPN d'Lokaliséierung an d'Glykosyléierung vun α-DG99,101.Iwwerexpressioun vu SSPN a Mausmodeller gouf fonnt fir d'Bindung tëscht Muskel a Laminin 102 ze erhéijen.Zousätzlech ass SSPN gewisen datt se mat Integrinen interagéieren, wat de Grad vu Crosstalk tëscht den zwou Rippenkommissuren, DGC, an der Integrin-Talin-Vinculin Glykoproteinstruktur100,101,102 suggeréiert.Knockdown vum SSPN huet och zu enger Erhéijung vun α7β1 am Maus Skelettmuskel gefouert.
Eng rezent Studie huet gewisen datt d'Sarcospan Iwwerexpressioun d'Reifung an d'Glykosylatioun vun α-DG am Herzgewebe verbessert onofhängeg vu Galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) Knockdown an engem mdx Mausmodell vun DMD, doduerch d'Krankheet Phänotyp 101 erliichtert. d'ECM, doduerch d'Krankheet am meeschte reduzéieren.Ausserdeem hu se gewisen datt d'Sarcospan Iwwerexpressioun d'Interaktioun vum β1D Integrin mat DGCs reduzéiert, wat eng méiglech Roll fir Sarcospan an der Regulatioun vun Integrin-Komplexen beliicht101.
Syntrophine sinn eng Famill vu klenge (58 kDa) Proteinen déi zu DGCs lokaliséieren, net selwer intrinsesch enzymatesch Aktivitéit hunn an als molekulare Adapter103,104 déngen.Fënnef Isoformen (α-1, β-1, β-2, γ-1 an γ-2) goufen identifizéiert, déi Tissue-spezifesch Ausdrock weisen, mat der α-1 Isoform, déi haaptsächlech a gesträifte Muskelgewebe 105 ausgedréckt ass.Syntrophine si wichteg Adapterproteine ​​déi d'Kommunikatioun tëscht Dystrophin a Signalmoleküle erliichteren, dorënner neuronal Nitrogenoxidsynthase (nNOS) am Skelettmuskel106.α-Syntrophin interagéiert direkt mat dem Dystrophin 16-17 Spektrin Widderhuelung Domain, deen am Tour un d'nNOS106,107 PDZ bindend Motiv bindt.
Syntrophine interagéieren och mat Dystrobrevin iwwer d'PH2- a SU-bindende Domänen, a si interagéieren och mat dem Aktin Zytoskelett 108.Tatsächlech schéngen Syntrophine eng besonnesch wichteg Roll an der Reguléierung vun der Zytoskelett-Dynamik ze spillen, an d'α- a β-Isoforme kënnen direkt mat F-Actin 108 interagéieren an domat méiglecherweis eng Roll bei der Reguléierung vun der Tensegritéit an der Biomechanik vun der Zell spillen. Effekt.Zousätzlech goufen Syntrophine gewisen fir den Zytoskelett duerch Rac1109 ze reguléieren.
Moduléierend Syntrophinniveauen kënnen d'Funktioun restauréieren, an eng rezent Studie mat Mini-Dystrophin huet gewisen datt den ΔR4-R23 / ΔCT Konstrukt α-Syntrophin wéi och aner DGC Proteinen op Niveauen vergläichbar mat WT mdx Kardiomyozyten restauréiere konnt.
Zousätzlech zu hirer Roll an der Reguléierung vum Zytoskelett sinn Syntrophine och gutt dokumentéiert an der Reguléierung vun Ionkanäl 111,112,113.D'PDZ-verbindlech Motiv vu Syntrophinen reguléiert den Herzspannungs-ofhängegen Nav1.5111 Kanal, deen eng Schlësselroll spillt fir d'Herzreizbarkeet an d'Leedung ze etabléieren.Interessanterweis goufen am mdx Mausmodell Nav1.5 Kanäl fonnt datt se downreguléiert sinn an d'Herzarrhythmien goufen an den Déieren 111 fonnt.Zousätzlech ass eng Famill vu mechanosensibel Ionkanäl, den transienten Rezeptor potenziellen Kanal (TRPC), gezeechent datt se duerch α1-Syntrophin am Herzgewebe 113 geregelt ginn an TRPC6 Inhibitioun huet gewisen fir Arrhythmien am DMD112 Mausmodell ze verbesseren.D'Erhéijung vun TRPC6 Aktivitéit an DMD gouf gemellt fir Häerzarrhythmien z'erreechen, déi erliichtert ginn wann se mat PKG 112 kombinéiert ginn.Mechanesch fördert d'Dystrophin Ausarmung e Stretch-induzéierten Influx vun [Ca2+]i, deen upstream vum TRPC6 wierkt fir et z'aktivéieren, wéi an Kardiomyozyten a vaskulär glat Muskelzellen112,114 gewisen.Hyperaktivéierung vun TRPC6 fir ze strecken mécht et e grousse Mechanosensor a potenziell therapeutescht Zil an DMD112,114.
Verloscht vun Dystrophin féiert zu Lysis oder markéiert Ënnerdréckung vun der ganzer DGC Komplex, mat spéider Verloscht vu ville mechanoprotective a mechanotransduction Funktiounen, doraus an der katastrophal Phänotyp gesinn an striated Muskel Otemschwieregkeeten an DMD.Dofir kann et raisonnabel sinn ze berücksichtegen datt RSKs a Concert funktionnéieren an datt eenzel Komponente vun der Präsenz an der Fonctionnement vun anere Komponenten ofhängeg sinn.Dëst ass virun allem wouer fir Dystrophin, wat fir d'Versammlung an d'Lokaliséierung vum Sarcolemma-Komplex an Kardiomyozyten erfuerderlech schéngt.All Komponent spillt eng eenzegaarteg Roll fir d'allgemeng Stabiliséierung vum Sarcolemma ze bäidroen, d'Lokaliséierung vu Schlësselaccessoiresproteinen, d'Reguléierung vun Ionkanäl an d'Genexpressioun, an de Verloscht vun engem eenzegen Protein am DGC féiert zu Dysreguléierung vum ganze Myokardium.
Wéi uewen gewisen, si vill DGC Proteinen an der Mechanotransduktioun a Signaliséierung involvéiert, an Dystrophin ass besonnesch fir dës Roll gëeegent.Wann DGC an de Rippen läit, bestätegt dëst d'Meenung datt et un der Mechanotransduktioun mat Integrinen deelhëllt.Also ënnerleien DGCs kierperlech anisotropesch Kraafttransfer a bedeelegen u mechanosensorescher an zytoskeletaler Ëmännerung vun der intrazellulärer Mikroëmfeld, konsequent mam Tensegritéitsmodell.Zousätzlech puffer Dp427m erakommende biomechanesch Kräfte andeems d'Spektrin-Wiederholungen bannent sengem zentrale Kärberäich ausgebaut ginn, an doduerch als mechanoprotector handelt andeems en eng 25 pN Ofwindkraaft iwwer eng erweidert 800 nm Gamme behalen.Duerch Spaltung ass Dystrophin fäeg d'Kraaft vun der Kontraktioun-Entspanung ze "bufferen" déi vu Kardiomyozyten10 produzéiert gëtt.Wéinst der Diversitéit vu Proteinen a Phospholipiden, déi mat Spektrin Widderhuelung Domainen interagéieren, ass et interessant ze spekuléieren ob d'Spectrin Widderhuelung Entspanung d'Verbindungskinetik vu mechanosensitive Proteinen op eng Manéier ähnlech wéi déi vun Talin116,117,118 verännert.Dat ass awer nach net festgeluecht a weider Enquête ass néideg.